Farmaceutisk formuleringsudvikling: En praktisk vejledning til udstyr

Udvikling af farmaceutiske formuleringer er en af de discipliner, der ser velordnet ud på et flowdiagram og føles alt andet end velordnet på bænken. Du begynder med en måldosis, en shortliste over hjælpestoffer og en opløsningsprofil, som nogen har lovet det kliniske team. Når du er færdig, er enhver tidlig beslutning - partikelstørrelse, bindemiddelvalg, granuleringsrute, tørremetode - blevet til en maskinindstilling, et batch-rekordtrin og en rengøringsudfordring.

Efter at have brugt år på at bygge pulverhåndtering og oralt fast doseringsudstyr til teams på alle trin fra gennemførlighed til kommerciel levering, har vi bemærket, at de mest succesrige formuleringsprojekter ikke er dem med de mest elegante opskrifter. Det er dem, hvor processen blev designet sammen med formlen, med det endelige produktionsudstyr i tankerne fra dag ét. Denne artikel gennemgår, hvordan den praktiske disciplin faktisk ser ud.

Hvad formuleringsudvikling egentlig kræver af processen

Før nogen vælger en granulator, skal selve materialet forstås. Forformuleringsarbejde besvarer spørgsmål, der senere bliver udstyrsspecifikationer: Hvordan flyder API'en? Er det sammenhængende, klistret eller meget elektrostatisk? Hvad er dens partikelstørrelsesfordeling, og hvordan opfører den sig under kompression? Er den hygroskopisk, varmefølsom, polymorf eller lysfølsom? Kræver det indeslutning på grund af styrke eller toksicitet?

Disse svar former ruten. En velflydende, meget komprimerbar blanding kan gå direkte til direkte komprimering. En dårligt flydende API med lav densitet har ofte brug for våd granulering for at opbygge tæthed og forbedre indholdets ensartethed. En fugtfølsom eller varmelabil forbindelse kan pege mod tør granulering ved valsekomprimering. Hver rute indebærer en anden sekvens af enhedsoperationer, og hver enhedsoperation bringer sine egne variabler, som senere skal reproduceres i skala.

Det er grunden til, at vi opfordrer formulerere til at behandle procesvalg som en del af formuleringsudvikling snarere end noget, der sker bagefter. En formel, der kun virker i én specifik skål, ved én bestemt pumpehjulshastighed, i et specifikt laboratorium, er endnu ikke en formel - det er et eksperiment.

Matching af enhedsoperationer til formuleringen

Tabellen nedenfor er det mentale kort, vi bruger i tidlige tekniske diskussioner. Det er bevidst simpelt, fordi de fleste opskaleringsproblemer spores tilbage til et trin, hvor funktionen af ​​enhedens drift aldrig var klart defineret.

Start i det små, men start med repræsentativt udstyr

Laboratoriearbejde er, hvor formlen fødes, og det er også her, mange opskaleringshovedpine stille og roligt skabes. Hvis laboratoriegranulatoren har en anden skålgeometri, et andet pumpehjul-til-skål-forhold eller et andet luftstrømsmønster end produktionsenheden, kan den "skalerede" proces opføre sig som en helt ny formulering.

Vores præference, udviklet over mange projekter, er at holde laboratorie- og produktionsudstyr i samme procesfamilie. En lille vådgranuleringsmaskine med udskiftelig skål lader en formular teste flere skålstørrelser og bindemiddeltilsætninger inden for en enkelt prøvesession, hvilket forkorter vejen til et brugbart slutpunkt.

GHL vådgranuleringsmaskine med udskiftelig skål En granulator i laboratorieskala med flere udskiftelige skåle og kombineret blanding/granulering, velegnet til at teste skålstørrelser og bindemiddeltilsætninger før skalering af en processekvens. Se produkt →

For teams, der har behov for at evaluere en fuld sekvens i stedet for et enkelt trin, kan en kompakt fast doseringsproduktionsenhed transportere materiale gennem blanding, granulering, tørring og dimensionering i ét tilsluttet flow. Det er ikke en erstatning for et pilotanlæg, men det besvarer et vigtigt tidligt spørgsmål: fungerer denne proceskæde faktisk med dette materiale?

GFL Modular Lab-Scale Solid Dosage Production Unit En modulær laboratorieenhed, der forbinder vådgranulering, tørring og andre faste doseringstrin for at teste, om en fuld proceskæde passer til et givet materiale. Se produkt →

Opskaleringssamtalen

Opskalering er sjældent et spørgsmål om at gange tal. Sprøjtehastighed pr. kilogram materiale, luftstrøm pr. kilogram, spidshastighed, fyldevolumen og tørrekinetik ændres alle med forskellige hastigheder. En våd granulering, der når sit endepunkt på fire minutter i en 10-liters skål, kan have brug for en meget anden kontrolstrategi i en 600-liters skål, hvor massen opfører sig mindre som en væske og mere som et sæt af interagerende zoner.

Det praktiske svar er at definere processen ud fra dens resultat snarere end dens indstillinger. Hvis målet er en specifik granulatstørrelsesfordeling, tæthed og fugtindhold, så skal udstyret være kontrollerbart nok til at nå målet gentagne gange og instrumenteret nok til at vise, hvad der skete under batchen. Dette er tankegangen bag den procesudviklingsvejledning, vi udgiver til fremstilling af faste doser, hvor definition af slutpunkt betyder mere end en fast opskrift.

Det hjælper også at stille ubehagelige spørgsmål tidligt:

• Hvilken parameter vil vi skalere på - og hvad sker der, hvis planten ikke kan nå det?
• Er tørretrinnet begrænset af varmeoverførsel, masseoverførsel eller produktets tolerance?
• Vil blandingen adskille sig mellem mixeren og tabletpressen?
• Hvad er den maksimalt acceptable batchtid, før materialet ændres?

Rengøring og indeslutning: Den del, ingen nyder at planlægge

Rengøring er normalt det sidste, der tilføjes til en udviklingstidslinje, og det første, der forsinker en lancering. Restgrænser, genopretningsundersøgelser og rengøringsvalidering afhænger alle af udstyrsdesignbeslutninger, der er truffet meget tidligere: overfladefinish, døde ben, aftagelige dele, drænbarhed og om udstyret kan rengøres på plads.

For skraldespande, skåle og produktkontaktbeholdere er et dedikeret vaskesystem ofte forskellen mellem en to-skifts rengøringscyklus og en tyve-minutters behandlingstid. Mobile rengøringsstationer giver mindre faciliteter fleksibilitet uden at forpligte sig til en fast installation.

QWQY Mobil CIP rengøringsstation til fast doseringsudstyr Et mobilt clean-in-place system til tilslutning til vådgranulatorer og belægningsudstyr, der tilbyder fleksibel automatiseret rengøring af proceskamre uden fast installation. Se produkt →

Indeslutning fortjener den samme tidlige opmærksomhed. Hvis forbindelsen har et meningsfuldt erhvervsmæssigt eksponeringsbånd, er spørgsmålet ikke, om det skal indeholdes, men hvor: ved vejestationen, granulatoren, tørretumblerens udledning eller hele linjen. At besvare det spørgsmål under udvikling er langt billigere end at eftermontere en produktionspakke senere.

Valg af udstyrspartner uden salgsargument

De fleste udstyrsleverandører kan tilbyde en maskine. Færre kan forklare, hvorfor en bestemt pumpehjulshastighed, skålform eller luftstrømsvej passer til dit materiale. Under din næste evaluering skal du bede om begrundelsen bag et designvalg, anmode om et forsøg med din faktiske formulering i stedet for en placeboblanding og kontrollere, hvordan leverandøren håndterer overdragelsen mellem laboratorieresultater og produktionsspecifikationer.

Vi byggede vores egen tilgang omkring dette princip: start fra materialet og måloutput, og arbejd derefter tilbage til udstyret. Vores sortiment af udstyr til pulverhåndtering og fast dosering afspejler denne sekvens, fra enheder i laboratorieskala til hele produktionslinjer med overførsel, dosering og rengøring integreret i den samme proceslogik.

Praktiske takeaways

Formuleringsudvikling belønner teams, der behandler processen som en del af produktet. Nogle få vaner har tendens til at betale sig:

1. Karakteriser materialet, før du vælger rute, ikke efter den første mislykkede batch.
2. Definer hver enhedsoperation ud fra den funktion, den skal levere, og indstil derefter parametre til at betjene denne funktion.
3. Hold laboratorie- og produktionsudstyr i samme procesfamilie, hvor det er muligt.
4. Planlæg rengøring og indeslutning under udvikling, ikke under installationskvalifikation.
5. Dokumentér ræsonnementet bag hver kritisk parameter, fordi den begrundelse er det, der overlever en opskaleringsgennemgang.

Intet af dette erstatter god formuleringsvidenskab. Det sørger simpelthen for, at videnskaben overlever kontakten med et produktionsgulv - hvilket efter vores erfaring er, hvor de fleste lovende formuleringer enten bekræftes eller stille og roligt opgives.